《NMT 通讯》第四期
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解放军总医院、东大医学院：NMT 发现达格列净可降低肾小管上皮
细胞耗氧速率 为揭示达格列净缓解造影剂肾病的机制提供证据
一、基本信息
研究使用平台：
NMT
医学研究创新平台
期刊：
Journal of Cardiovascular Pharmacology
主题：
NMT
发现达格列净可降低肾小管上
皮细胞耗氧量 为达格列净通过抑制
HIF-1α/
HE4/NF-κB
通路缓解造影剂肾病提供依据
标 题：
Dapagliflozin Attenuates Contrast-
induced Acute Kidney Injury by Regulating the
HIF-1α/HE4/NF-κB Pathway
作者：解放军总医院第二医学中心曹丰，东
南大学医学院汤成春、黄旭
二、检测离子 / 分子指标
O
2
三、样品信息
肾小管上皮细胞系
四、中文摘要
冠心病患者因手术造影剂引起的临床获
得性肾病称为造影剂肾病（
CI-AKI
）。低
氧损伤近端小管上皮细胞是一种
CI-AKI
的
病理机制。之前的研究已经表明缺氧激活
HIF-1a/HE4/NF-κB
增强肾纤维化
SGLT-2
抑
制剂鲁格列净抑制缺氧诱导因子
(HIF)-1α
的
表达减少糖尿病肾病的进展。然而，
SGLT-2
的治疗作用及其机制有待进一步研究对
CI-
AKI
的抑制剂尚不清楚。本研究探讨了
HIF-1α/HE4/NF-kB
通路在
CI-AKI
中的作用
以及达格列净如何有效地发挥作用通过抑制
该途径治疗
CI-AKI
。在体外，细胞被分为
对照组、低氧组、低氧组
+
达格列净组、低
氧组
+pSilencer-HIF-1α
组。分别用免疫荧光、
western blotting
和流式细胞术评价细胞缺氧、
凋亡和相关蛋白表达。达格列净显著降低氧
气消耗、
HIF-1α
、人附睾蛋白
4
（
HE4
）、
NF-κB
的表达，与凋亡细胞比较对照组（
P,
0.01
）。在体内，大鼠被分为对照组（
C
），
糖尿病（
D
），糖尿病
+
造影剂，糖尿病
+
NMT 文献速递
收稿日期：
2023-3-2
编辑作者
E-mail:yanhan@nmtia.org.cn
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造影剂
+
达格列净组。后
2
组大鼠给予达格
列净服用
2
天。静脉注射吲哚美辛、
n-
硝基
-l-
精氨酸甲酯和碘海醇来诱导
CI-AKI
。通过
肾功能、
H&E
染色和免疫组化评价达格列
净对
CI-AKI
大鼠的影响。血清肌酐、尿素
氮、
tunel
阳性管状细胞、
HIF-1α
、
HE4
、
NF-κB
表达和组织病理学评分均增加糖尿病
+
造影剂大鼠与
C
、
D
、糖尿病
+
造影剂大
鼠比较达格列酮
+
造影剂大鼠（
P, 0.01
）。
因此，达格列净可能可以通过抑制
HIF-1α/
HE4/NF-κB
来改善
CI-AKI
体外和体内的信
号。
图 1. 达格列净降低
HK-2
细胞的耗氧速率。正值代表耗氧量。
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五 . 离子 / 分子流实验处理方法
100 mM
达格列净处理肾小管上皮细胞
24
小时后在常氧和低氧环境下检测
六 . 离子 / 分子流实验结果
研究发现，在常氧条件下，与对照组相
比，达格列净使细胞的
O
2
流速减少到
26%
（图
1C
）。与常氧相比，缺氧使细胞的
O
2
流速明显减少到
49%
，在缺氧条件下，与对
照组相比，达格列净进一步抑制了细胞的吸
O
2
速率。
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七、其它实验结果
●
达格列净可以抑制肾小管上皮细胞缺氧程
度。
●
达格列净抑制缺氧肾小管上皮细胞中
HIF-
1α/HE4/NF-κB
的表达。
●
达格列净可以降低大鼠造影剂肾损伤的肌
酐和尿素氮。
●
达格列净可以抑制造影剂肾损伤的大鼠模
型中的肾小管上皮细胞的凋亡。
八、结论
本研究结果表明，缺氧损伤是导致造
影剂肾损伤的病理机制之一。达格列净至少
在一定程度上，是由于抑制了
HIF-1α/HE4/
NF-κB
信号途径对对此病起到一定保护作
用。达格列净有望作为造影剂肾损伤临床管
理的辅助治疗药物。
九、测试液
1.8 mM CaCl
2
，
5.0 mM KCl
，
25 mM
NaHCO
3
，
100 mM NaCl
，
0.8 mM MgSO
4
，
5mM Glucose
，
pH 6.8
低氧测试液为在正常测试液中通入氮气
关键字：
CI-AKI
；达格列净；
HIF-1α/HE4/
NF-κB
通路；糖尿病；细胞凋亡；医学类
文献信息：
Huang X, Guo X, Yan G, Zhang
Y, Yao Y, Qiao Y, Wang D, Chen G, Zhang
W, Tang C, Cao F. Dapagliflozin Attenuates
Contrast-induced Acute Kidney Injury by
Regulating the HIF-1α/HE4/NF-κB Pathway. J
Cardiovasc Pharmacol. 2022 Jun 1;79(6):904-
913. doi: 10.1097/FJC.0000000000001268.
PMID: 35383661; PMCID: PMC9162274.
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（责任编辑：李雪霏）
